Diagnóstico

O diagnóstico da doença de NPC exige uma atenção meticulosa e competência múltiplas.

Primeiramente, deve conhecer-se os vários fenótipos clínicos que possam levar à suspeição da doença de NPC, seguido da limitação das hipótese de diagnóstico diferencial através de exames complementares.

Segue-se o diagnóstico bioquímico, que se baseia na cultura de fibroblastos da pele, obtidos por biópsia, sendo avaliada a sua capacidade para transportar e acumular colesterol. A acumulação do colesterol não esterificado em fibroblastos é avaliada através da coloração das células com filipina, que brilha sob luz ultravioleta.

A lesão bioquímica pode ser de severidade variável (fenótipos clássico, com numerosas vesículas perinucleares coradas, em 85% dos casos; variante, com um nível de acumulação inferior e variável, em 15% dos casos), sem correlação estreita com a clínica. O transporte de colesterol é avaliado a partir da taxa de esterificação do colesterol exógeno, sendo esta nula ou baixa no fenótipo clássico, e moderada no fenótipo variante. Este é um teste útil na confirmação do diagnóstico no fenótipo variante.

Contudo, como é complexo e caro, pode proceder-se logo à sequenciação genética dos genes NPC1 e 2 nos casos altamente positivos (fenótipo clássico) com o teste da filipina, sendo esta necessária para a confirmação do diagnóstico.

O diagnóstico pré-natal é realizado pelo estudo bioquímico e, se possível, através da identificação das mutações, por genética molecular.

Qual é, tipicamente, a idade de início da doença?

Existe uma grande heterogeneidade no início dos sintomas/sinais e na progressão da doença. Frequentemente, há um aumento de tamanho do fígado e do baço no período neonatal, enquanto os sintomas neurológicos se manifestam, na maior parte dos casos, entre os 4 e os 10 anos de idade. Em cerca de 20% dos casos, as alterações neurológicas começam antes dos 2 anos de idade; em 60 a 70% dos casos, entre os 3 e os 15 anos; na forma adulta, em apenas 10% dos casos.

Quando e como é transmitida de pais para filhos?

A NPC é de transmissão autossómica recessiva, o que significa que os sintomas clínicos só se manifestam quando as duas cópias do gene associado à patologia estão alteradas. Cada progenitor de uma criança tem um gene NPC1 funcional e outro NPC1 não funcional. A criança é afectada quando recebe dos dois portadores os dois genes NPC não funcionais. No entanto, os progenitores são apenas portadores, não apresentando quaisquer sinais ou sintomas da doença.

Em cada gravidez de um casal de portadores, existe uma possibilidade em 4 (25%) de a criança vir a ter a doença, 1 em 2 (50%) de apenas 1 gene NPC não funcional passar para a criança, e 1 em 4 da criança receber dois genes funcionais e, desta forma, não ser nem portadora nem doente.

Evolução e prognóstico

A evolução consiste num agravamento dos sinais neurológicos, que se reflectem em dificuldades na aprendizagem, problemas comportamentais e perda de capacidade intelectual, e no aparecimento de tremores, convulsões ou de uma disfagia progressiva, que pode eventualmente levar a gastrostomia. Em estádios finais, o doente encontra-se frequentemente acamado, tem pouco controlo muscular e grande diminuição da capacidade intelectual.

O prognóstico varia consoante a idade em que se manifestam os primeiros sinais neurológicos. Quanto mais precoce se manifestarem, mais rápido será o agravamento da doença.