Diagnóstico

O diagnóstico da doença de NPC exige uma atenção meticulosa e competência múltiplas.

Primeiramente, deve conhecer-se os vários fenótipos clínicos que possam levar à suspeição da doença de NPC, seguido da limitação das hipótese de diagnóstico diferencial através de exames complementares.

Segue-se o diagnóstico bioquímico, que se baseia na cultura de fibroblastos da pele, obtidos por biópsia, sendo avaliada a sua capacidade para transportar e acumular colesterol. A acumulação do colesterol não esterificado em fibroblastos é avaliada através da coloração das células com filipina, que brilha sob luz ultravioleta.

A lesão bioquímica pode ser de severidade variável (fenótipos clássico, com numerosas vesículas perinucleares coradas, em 85% dos casos; variante, com um nível de acumulação inferior e variável, em 15% dos casos), sem correlação estreita com a clínica. O transporte de colesterol é avaliado a partir da taxa de esterificação do colesterol exógeno, sendo esta nula ou baixa no fenótipo clássico, e moderada no fenótipo variante. Este é um teste útil na confirmação do diagnóstico no fenótipo variante.

Contudo, como é complexo e caro, pode proceder-se logo à sequenciação genética dos genes NPC1 e 2 nos casos altamente positivos (fenótipo clássico) com o teste da filipina, sendo esta necessária para a confirmação do diagnóstico.

O diagnóstico pré-natal é realizado pelo estudo bioquímico e, se possível, através da identificação das mutações, por genética molecular.

Qual é, tipicamente, a idade de início da doença?

Existe uma grande heterogeneidade no início dos sintomas/sinais e na progressão da doença. Frequentemente, há um aumento de tamanho do fígado e do baço no período neonatal, enquanto os sintomas neurológicos se manifestam, na maior parte dos casos, entre os 4 e os 10 anos de idade. Em cerca de 20% dos casos, as alterações neurológicas começam antes dos 2 anos de idade; em 60 a 70% dos casos, entre os 3 e os 15 anos; na forma adulta, em apenas 10% dos casos.

Quando e como é transmitida de pais para filhos?

A NPC é de transmissão autossómica recessiva, o que significa que os sintomas clínicos só se manifestam quando as duas cópias do gene associado à patologia estão alteradas. Cada progenitor de uma criança tem um gene NPC1 funcional e outro NPC1 não funcional. A criança é afectada quando recebe dos dois portadores os dois genes NPC não funcionais. No entanto, os progenitores são apenas portadores, não apresentando quaisquer sinais ou sintomas da doença.

Em cada gravidez de um casal de portadores, existe uma possibilidade em 4 (25%) de a criança vir a ter a doença, 1 em 2 (50%) de apenas 1 gene NPC não funcional passar para a criança, e 1 em 4 da criança receber dois genes funcionais e, desta forma, não ser nem portadora nem doente.

Evolução e prognóstico

A evolução consiste num agravamento dos sinais neurológicos, que se reflectem em dificuldades na aprendizagem, problemas comportamentais e perda de capacidade intelectual, e no aparecimento de tremores, convulsões ou de uma disfagia progressiva, que pode eventualmente levar a gastrostomia. Em estádios finais, o doente encontra-se frequentemente acamado, tem pouco controlo muscular e grande diminuição da capacidade intelectual.

O prognóstico varia consoante a idade em que se manifestam os primeiros sinais neurológicos. Quanto mais precoce se manifestarem, mais rápido será o agravamento da doença.

O que é o Niemann-Pick C?

A doença de Niemann-Pick C (NPC) é desconhecida da maioria da população e mesmo da maior parte dos médicos por ser rara. É uma doença metabólica, de origem hereditária, que se caracteriza basicamente pela acumulação de níveis excessivos de colesterol e glicolípidos nos lisossomas do fígado, no baço ou no cérebro.

Como consequência dessa acumulação excessiva, ocorre um aumento do tamanho do fígado e/ou do baço (hepatoesplenomegália) e várias alterações neurológicas que afectam a capacidade intelectual e motora, provocando uma demência progressiva. É, por isso, comum a comparação da NPC com a doença de Alzheimer, sendo assim conhecida por “Alzheimer das crianças”. A NPC manifesta-se normalmente na idade escolar, sendo fatal, na maioria dos casos, antes dos 20 ou até mesmo 10 anos de idade.

Quais os sintomas da Niemann-Pick C?

Os sintomas da doença variam muito em relação ao seu início e evolução. Começam geralmente a manifestar-se na idade escolar, mas também é comum aparecerem logo nos primeiros meses de vida e menos frequentemente já na idade adulta. Mesmo que os sinais apareçam mais cedo, é comum a família esperar vários anos até se chegar ao diagnóstico da NPC.
Em 40% dos casos, o período neonatal é marcado por uma hepatoesplenomegália, com icterícia colestárica prolongada, geralmente de regressão espontânea, podendo no entanto evoluir para uma insuficiência hepática rapidamente fatal. Esta hepato e/ou esplenomegália é um sinal frequente na criança, podendo permanecer isolada antes dos sintomas neurológicos, embora esteja ausente em 10 a 15% dos casos.

Alterações neurológicas mais comuns

Na forma infantil severa (cerca de 20% dos casos), a criança revela um atraso no desenvolvimento motor e hipotonia antes dos dois anos. Nos outros casos (em 60 a 70% dos casos), os sinais neurológicos típicos são:

incapacidade de olhar para cima e para baixo (oftalmoplegia vertical supranuclear);
má coordenação dos movimentos, por exemplo, na marcha (ataxia cerebelosa);
perturbações do tónus muscular (distonia);
dificuldade na fala (disartria);
perda súbita do tónus muscular, provocando a queda (cataplexia);
crises convulsivas;
demência progressiva (entre os 3 e os 15 anos e, em 10% dos casos, na forma adulta);
na forma adulta (10% dos casos), as alterações psiquiátricas são mais frequentes, tais como síndrome psiquiátrico que mimetiza uma depressão, perturbação bipolar ou uma esquizofrenia, com sinais neurológicos reduzidos ou pouco evidentes.
Sintomas mais sugestivos de NPC

A paralisia do olhar vertical supranuclear é altamente sugestiva de NPC. Os pais apercebem-se dela quando a criança sobe ou desce escadas, vê televisão enquanto sentada no chão ou em outras situações semelhantes – a criança inclina a cabeça de modo a conseguir ver correctamente em vez de mover o olhar. Alterações ao nível do fígado ou do baço (como um aumento do tamanho) nos primeiros meses de vida são também muito sugestivas de NPC.

Quem atinge?

Uma em cada 150.000 crianças recém-nascidas é afectada pela doença na Europa Ocidental, atingindo de igual modo os sexos feminino e masculino. Em Portugal, um estudo revelou que em cada 100.000 portugueses, 2,2 são afectados. Pensa-se, contudo, que a NPC esteja subdiagnosticada – devido ao desconhecimento da própria doença – e que existam mais casos.

Além deste tratamento, há outras recomendações que devem ser seguidas de forma a melhorar a sintomatologia e a prevenir complicações da NPC

- Dieta com pouco colesterol
- Vigilância e tratamento precoce das alterações da motricidade
- Anticonvulsivos no caso de convulsões
- Fisioterapia para evitar o anquilosamento articular
- Espessantes, sonda nasogástrica ou gastrostomia, conforme a gravidade, para garantir o aporte nutricional
- Controlo das infecções respiratórias, aspirado de secreções e fisioterapia respiratória.